Моника Анна Мария Беллуччи родилась в провинциальном итальянском городке Читта-ди-Кастелло в семье сельхозработника Паскуале Беллуччи и художницы Брунеллы Бриганти. В 13 лет она начала карьеру модели, а в 1988 году переехала в Милан, где подписала контракт с Elite Model Management. Спустя год Беллуччи уже была известной моделью в Париже и Нью-Йорке и позировала, в частности, для Elle и Dolce & Gabbana. Одновременно с этим она начала посещать актёрские курсы, и в 1992 году сыграла одну из невест главного героя в хорроре Фрэнсиса Форда Копполы «Дракула».
Более широкую известность Беллуччи обрела после выхода на экраны французской романтической драмы «Квартира» (1996), принёсшей ей номинацию на «Сезар» за лучшую женскую роль второго плана. Продолжая набирать популярность, она снялась в таких лентах, как «Доберман» (1997), «Дурной вкус» (1997), «Компромисс» (1998), «Малена» (2000), «Братство волка» (2001) и «Астерикс и Обеликс: Миссия Клеопатра» (2002), большинство из которых стали зрительскими хитами. Своеобразной кульминацией этого периода стала главная роль актрисы в скандальном драматическом триллере Гаспара Ноэ «Необратимость», премьера которого состоялась на Каннском кинофестивале 2002 года.
Начиная с 2003 года Беллуччи, свободно владеющая не только итальянским и французским, но и английским языком, стала регулярно появляться в американском кино. В последующие семь лет она исполнила роли второго плана в таких фильмах, как «Матрица: Перезагрузка» (2003), «Матрица: Революция» (2003), «Страсти Христовы» (2004), «Братья Гримм» (2005), «Пристрели их» (2007) и «Ученик чародея» (2010). Её наиболее заметными европейскими лентами этого периода стали «Тайные агенты» (2004), «Сколько ты стоишь?» (2005), «Шайтан» (2006), «Братство камня» (2006) и «Второе дыхание» (2007). Последней на данный момент картиной с участием актрисы стала драма итальянского режиссёра Аличе Рорвахер «Чудеса» (2014), удостоенная Гран-при жюри на 67-м Каннском кинофестивале.
В сентябре 1999 года Беллуччи вышла замуж за французского актёра Венсана Касселя, с которым до этого встречалась пять лет. С 1996 по 2006 годы они снялись вместе в 10 фильмах. У супругов родились две дочери — Дева Кассель и Леони Кассель. В августе 2013 года Беллуччи и Кассель объявили о разводе.
